抑郁症生物学标记物研究的现状与前景

抑郁症是一种患病率高、疾病负担重的精神障碍，但目前科学界对其发病机制、客观诊断标记和治疗这三个重要的临床科学问题仍知之甚少，原因之一是至今为止还没有公认的生物学标记物可以作为临床研究的。例如，抑郁症的诊断异质性非常大，Meta分析显示抑郁症诊断正确率仅47%，而DSM-5现场测试发现抑郁症诊断一致性仅28%，说明目前以临床症状评估为诊断的关键指标不稳定。因此，美国国立精神卫生研究所倡导建立精神障碍的"研究领域标准(researchdomaincriteria)"，试图"通过遗传学、神经生物学、行为科学等学科的技术建立一套新的精神障碍分类系统"，而确定精神障碍的"生物学标记物"即为这一举措的核心内容。

生物学标记，是指可被客观测量的、可以代表正常和特定病理状态动态变化的、能反映特定干预措施对结局产生影响的一种指标。它应具有足够的敏感度，能尽可能地识别出所有真正的患者；同时具有足够的特异度，以区分该病与其他疾病。当然，从临床实践考虑，理想的生物学标记物还需满足无创或微创、简便易得、价格低廉等要求。

抑郁症的生物学标记物研究大致可分为2个阶段。较早的研究多根据抑郁症经典病因与病理机制假说(单胺类假说、炎性／免疫假说、应激假说、神经生长假说等)而探求目标物质(单胺类递质及相关前体、酶和代谢物，炎性标记物，皮质醇，神经生长因子等)的浓度、节律(如皮质醇节律)、基因变异及对外在刺激的反应(地塞米松抑制试验、脂多糖刺激后炎性标记物的变化)等，试图在假说的基础上寻找客观的诊断或疗效预测／评估标记。新近的研究则依托的"组学"(基因组学、RNA组学、蛋白质组学)技术，探究所有潜在的相关基因、mRNA及蛋白质，这一方法希望可以摆脱经典假说的局限性，拓宽研究领域的范围，为目前该研究领域的热点。

根据抑郁症生物学标记物研究所使用的具体方法和技术，我们可大致将其分为遗传学方法、影像学和神经电生理方法、生物化学及分子生物学(蛋白质组学)方法。

一、遗传学标记物研究

1．基因多态性标记物：

抑郁症的遗传度为31%~42%，与2型糖尿病相近。早期的基因多态性研究主要探究经典假说相关的基因位点单核苷酸多态性，如5-HT转运体基因连锁多态性区域(serotonin-transporter-linkedpolymorphicregion，5-HTTLPR)基因、单胺氧化酶-A(monoamineoxidase-A,MAO-A)相关基因、脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)基因等与抑郁症的相关关系；新近研究则多依托全基因组测序(genome-wideassociationstudy,GWAS)和下一代测序(nextgenerationsequencing,NGS)，试图发现所有可能与抑郁症存在相关的基因多态性位点。但目前抑郁症GWAS和NGS研究所发现的可重复性较高的抑郁症相关基因多态性仍多与其经典假说相关，这从侧面支持了上述假说的合理性。由于抑郁症可能涉及多个基因变异，且不同基因间常存在相互作用，同时基因表达还受到异位显性和表观遗传机制的影响，因此基因多态性标记物敏感性较低。加之抑郁症缺少高信度的诊断指标，诊断异质性比较大，因此研究所需要的样本量非常大。此外，某些基因变异普遍存在于不同的精神障碍中，特异性不强，提示不同精神障碍间可能共享某些遗传特质，这都使得基因多态性特征还无法作为鉴别抑郁症与其他精神障碍的依据，降低了基因多态性作为标记物的特异性。

2．基因表达标记物(mRNA)：

抑郁症的基因表达研究多取自外周血白细胞或尸检大脑。理论上，mRNA较基因多态性更接近临床表型，但也更容易受组织、外界环境、表观遗传、病程病期和药物治疗等因素的影响，因此mRNA标记物多与疾病某个特定的状态有关，而非疾病固定的特征性改变。目前mRNA研究所发现的潜在标记物亦多涉及经典假说相关靶点，如5-羟色胺转运体(serotonintransporter,SERT)、胶质细胞源性神经营养因子(glialcellline-derivedneurotrophicfactor,GDNF)、神经营养因子-3、神经炎性标记物等，但尚无某一个标记物具有足够的诊断敏感性和特异性。有趣的是，有研究显示脂多糖刺激后体外白细胞基因表达的改变可以鉴别抑郁症患者和健康对照，提示特定刺激后的基因表达改变可能具有疾病特异性，但这一发现的可重复性尚待进一步检验。

3．表观遗传学标记物：

表观遗传机制是指可能影响DNA表达的修饰，包括DNA甲基化和组蛋白乙酰化，一般认为这是介导基因和环境相互作用的较重要的机制。抑郁症的表观遗传机制研究主要集中在5-HTTLPR、BDNF、促肾上腺皮质激素释放激素受体基因(corticotropinreleasinghormonereceptor-1,CRHR1)等几个基因上。研究显示，5-HTTLPR"双短"等位基因个体较"长"等位基因携带者个体不易患抑郁症，但"短"等位基因个体在经历童年创伤后其患抑郁症的风险较"长"等位基因携带者个体明显更高，且"短"等位基因个体更易从社会支持中获益，说明"短"等位基因的表达更易受环境因素的影响，而这种影响的主要机制便是DNA甲基化。环境亦可通过DNA甲基化和组蛋白乙酰化影响BDNF、CRHR1基因的表达，后者同样与应激所致抑郁症的机制密切相关。

值得注意的是，虽然"组学"技术得以让我们探究全基因组范围的基因变异、表达和表观修饰，而且上述3种水平的遗传学研究所发现的与抑郁症相关的靶点大多与传统假说有关，表明了抑郁症传统假说的合理性；但从目前临床治疗的角度来看，抑郁症病因病理机制表现出的多面性与多重性，导致单个遗传学标记物通常无法具有足够的敏感性和特异性，因此这一领域的研究依然任重道远。

二、影像学与电生理学标记物研究

1．磁共振成像：

磁共振成像作为可以直接探测大脑活动的技术，价格适中，且已在多数医院普及，因此作为抑郁症生物学标记物非常有应用前景。目前关于抑郁症结构和功能影像学研究报道非常多，但各研究间结果并不一致。相对较为一致的是2个相关神经环路的改变：一是以杏仁核和内侧前额叶皮质为中心的内隐情绪调节环路，包括海马、腹内侧前额叶皮质、喙下前扣带皮质、喙前前扣带皮质、背侧前额叶皮质等，该环路主要受5-HT调节；二是以腹侧纹状体／伏隔核、内侧前额叶皮质为中心的奖赏神经环路，该环路主要受DA调节。抑郁症患者这2个环路都存在神经递质浓度、对负性／正性刺激的反应、静息功能连接、白质神经纤维、灰质体积等多个水平的异常，且可能分别涉及抑郁症患者不同的临床症状：内隐情绪调节环路异常主要与情绪低落和焦虑症状有关，而奖赏神经环路主要与快感缺失、精神运动性迟滞有关。有研究显示这2个系统的改变还可以预测临床抗抑郁治疗效果并很有可能成为疗效评估指标。

2．正电子发射断层扫描(positronemissioncomputedtomography,PET)和单光子发射计算机断层成像术(single-photonemissioncomputedtomography,SPECT)：

PET和SPECT均可定量测量大脑某个特定分子靶点(通常为神经递质的受体、转运体、酶、神经细胞标记物等)的浓度，并可定量探究药物的受体占有率，对于阐明抑郁症患者脑的分子病理机制和药物疗效机制非常有价值。目前，抑郁症PET、SPECT研究的主要发现有：全脑血流和脑代谢的普遍性下降；MAO-A功能增强和SERT、多巴胺转运体功能亢进；前额叶皮质、前扣带回、海马等脑区代谢型谷氨酸受体-5(metabotropicglutamatereceptor-5,mGluR5)浓度降低且海马mGluR5浓度降低程度与抑郁严重程度相关。

由于PET、SPECT价格昂贵，且目前可用的示踪剂尚未齐备(如NMDA受体示踪剂尚未开发)，同时其数据分析方法非常复杂，这些因素均限制了其大范围的临床应用，使其目前作为临床诊断和预后标记物的临床应用前景受限，但在科学研究和药物开发领域仍非常有价值。

3．脑电生理技术：

脑电图凭借无创、价廉、简便等优势，同体液学指标一样为很有希望普及的生物学标记物之一。目前研究显示抑郁症相关的脑电图改变有：α波减少，快动眼睡眠强度增加和δ睡眠波比值减小等。有意思的是，脑电图α波减少还与BDNFval66met基因多态性有关，而后者与应激和抑郁症风险相关，提示脑电图可能作为抑郁症遗传风险的一个内表型。但脑电图指标用于抑郁症诊断或疗效预测的敏感度和特异度尚有待提高。

三、生物化学和分子生物学(蛋白质组学)标记物

体液(血液、尿液、唾液、脑脊液)生化指标易于获取，基本无创(除脑脊液外)，且价格便宜，易于自动化检测，因此临床应用性好。抑郁症的体液学标记物研究亦可大致分为较早基于经典假说的研究和新近的基于蛋白质组学的研究，后者虽然研究数量尚不多，但研究结果丰富了我们对抑郁症的认识。

单胺类代谢物的研究历史悠久，数量众多，但缺乏一致的发现。下丘脑-垂体-肾上腺轴(thehypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA)的改变则可能仅存在于某些亚型患者，如一项Meta分析总结近40年的研究结果显示，仅忧郁型抑郁和伴精神病性症状的抑郁患者才存在血液、尿液、唾液皮质醇、促肾上腺皮质激素和促肾上腺皮质激素释放激素水平改变和节律紊乱，且这种改变经治疗后有所恢复；同时，除抑郁症外，精神分裂症、双相障碍、创伤后应激障碍等精神障碍也存在HPA轴的改变，且不同精神障碍间的HPA轴改变未发现明显的疾病特异性。因此以HPA轴作为抑郁症诊断标记物尚缺乏足够的敏感度和特异度。

抑郁症炎性假说主要涉及外周血炎性细胞和促炎性因子增高，包括多种白细胞介素(白细胞介素1、2、6)、肿瘤坏死因子-γ、C-反应蛋白和小胶质细胞等，抑炎性因子下降，这种改变以疾病发作期较为明显；抗炎治疗可能改善抑郁症患者和动物模型某些炎性指标，并增强抗抑郁药的疗效；但这种改变仅在小部分患者身上才出现，提示炎性改变亦可能仅为抑郁症某些亚型的特征。神经生长／神经可塑性假说的研究主要结果有外周血和脑组织神经营养因子水平如BDNF、GDNF、血管内皮生长因子的水平下降(脑组织的改变可能存在脑区特异性，如BDNF浓度在海马下降，而在腹侧被盖区和伏隔核则升高)，导致神经细胞减少、突触减少，导致情绪加工和调节的异常而出现抑郁症。由于神经生长／神经可塑性还涉及精神分裂症、帕金森病、阿尔茨海默病等多种神经精神疾病，因此，基于该假说的标记物尚缺乏诊断的特异性。

新近的蛋白质组学依靠2D凝胶电泳、液相色谱、质谱分析等技术优势，得以同时分析大量蛋白质的相关性，以发现不在现有假说范围内的新靶点，这一优势使其成为目前抑郁症研究领域的热点之一。新发现的靶点涉及能量、脂质、谷胱甘肽、胰岛素代谢；细胞骨架结构、细胞生长分化和突触可塑性等非常广泛的功能。虽然目前抑郁症蛋白质组学研究数量仍较少，但其发现却非常丰富。同时，由于蛋白质较基因和mRNA更接近临床表型，因此蛋白质组学更易发现具有特异性的诊断和疗效预测／评估标记物，有可能是一个很有希望的研究抑郁症生物学标记物的技术。

四、前景与研究趋势

虽然我们对于抑郁症的病因和病理机制已经提出了多个经典假说，并拥有多种研究技术，但现有研究尚未能发现某个确定具有足够敏感性和特异度的标记物，这可能与抑郁症临床表现的异质性、病因病理机制的多面性、研究样本的代表性如不同的疾病期、治疗情况以及多种精神障碍共享某些病理机制等因素有关。同时，也可能与抑郁症的不同病理机制间的相互作用有关，如应激／高皮质醇血症可导致大脑神经生长因子的表达减少，抑制神经生长过程，导致海马体积减小，并促进促炎因子的表达，增加炎性细胞水平；促炎性细胞因子可导致HPA轴激活，损害神经生长过程并降低突触间隙5-HT水平；炎症和高皮质醇水平均可激活单胺类代谢相关酶类，降低色氨酸和5-HT水平。这种病理机制的多面性和不同机制间的相互作用限制了单一标记物的敏感度和特异度，因此近年来抑郁症生物学标记物研究的趋势是，科学家们开始考虑整合多种理论假说和技术以构建一个生物标记物集(biomarkerpanel)，从而提高诊断和疗效预测／评估的敏感度和特异度。

抑郁症多项生物标记物集的设想在较近的研究中获得了较好的诊断／预测性能：如一项研究整合9项涉及不同假说的血液学指标组成抑郁症分(majordepressivedisorderscore)，获得了较高的敏感度[96%(77%~)]和特异度[86%(66%~95%)]；另一项研究发现其整合34项炎症和神经内分泌指标所构建的生物标记物集也具有较好的诊断性能(0.69<受试者工作特征曲线下面积<0.86)，尤其在无慢性躯体疾病和未服药的个体中效果更佳(0.76<受试者工作特征曲线下面积<0.92)。这些整合了不同假说和技术手段的生物标记物集代表了抑郁症生物学标记物研究的一个新趋势，反映了我们对抑郁症病因和病理机制复杂性认识的进步，但这些研究的可重复性还有待其他研究进一步验证。

总之，抑郁症的诊断和疗效预测／评估标记物对于其临床实践具有至关重要的意义。随着新技术和新方法的引入，研究者已经发现某些具有足够诊断或预测／评估性能的标记物(集)，但其可重复性尚待进一步验证。从临床实践的角度考虑，上述技术中较有希望得到大范围普及的是体液学指标、脑电图和磁共振成像，而遗传学技术以及PET和SPECT则尚需解决其价格和技术等问题，但二者对于科学研究非常有价值，尤其是PET技术，在新药开发领域意义重大。未来的研究者宜应用新技术进一步检验抑郁症相关的假说；并应用"组学"技术探究新的潜在靶点；同时整合多种方法以构建具有更高诊断和预测／评估性能的"生物标记物集"。随着新技术和方法学的进步，抑郁症生物学标记物的发现与临床应用前景令人期待。